DESCRIZIONE DEL PRODOTTO IN STUDIO

talidomide, ?-(N-ftalimido)glutarimide (C13H10N2O4), PM = 258.2
 
 

Composizione quali-quantitativa:
polvere cristallina bianca inodore solubile a 25°C in dimetil sulfossido e poco solubile in acqua o etanolo. La porzione glutarimide contiene un singolo centro asimmentrico e, pertanto, può esistere in due forme otticamante attive designate S-(-) e R-(+). La talidomide prodotta è un’uguale mistura delle forme S-(-) e R-(+) e pertanto ha una rotazione ottica netta di zero.

Meccanismo d’azione:
la talidomide è un immunomodulatore ma ha uno spettro di attività non completamente caratterizzate. La talidomide inibisce selettivamente il TNF e ha proprietà anti-angiogenetiche. L’overproduzione di TNF è stata correlata a molte malattie infiammatorie croniche su base immunologica. Evidenza recente ha dimostrato, d’altra parte, che bloccando l’angiogenesi si può bloccare anche la crescita di vari tipi di tumori.

Confronto con altri farmaci della stessa classe:
La classe di appartenenza della talidomide è quella degli immunomodulanti (IMiDs™) o inibitori selettivi delle citochine (SelCIDs™). Gli antiangiogenetici sono stati classificati dal National cancer Institute in a) farmaci che bloccano la degradazione della matrice extra-cellulare (novastat, marimastat, AG3340); b) inibitori diretti delle cellule endoteliali (talidomide, endostatina, squalamina, TNP-470); c) inibitori degli attivatori dell’angiogenesi (SU5416, SU6668, IFN-alfa, anti-VEGF); d) farmaci con meccanismi d’azione non specifici (IL-12, CAI, IM862). Alcuni composti della stessa classe (endostatina) sono inibitori del TNT significativamente più potenti, ma sono in fasi di studio più precoci.

Vantaggi e svantaggi:
Il farmaco causa un aumento dei valori delle piastrine (Yakoub-Agha I et al. Thalidomide in patients with advanced multiple myeloma. The Haematology Journal. 2000;1:186-189.) e dell’emoglobina. Gli effetti collaterali sono reversibili (leucopenia, neutropenia) alla sospensione del farmaco pertanto non sono pericolosi con un attento monitoraggio.
Il principale svantaggio del farmaco è l’elevata incidenza di effetti collaterali in generale (circa un terzo dei pazienti). Ciononostante il tasso di dose-limiting events e drop out è riportato essere molto basso nella letteratura internazionale (<10%) e si attende che questo sia ancora minore usando uno schema di dose-escalating partendo da 50 mg/die.

Carcinogenicità:
i test effettuati finora non hanno rilevato mutagenicità (vedi dossier del farmaco della ditta, allegato)

Interazioni:
è stato riportato che la talidomide potenzia l’attività sedativa di barbiturici, alcool, clorpromaziona e reserpina. Farmaci neurotossici dovrebbero essere usati con cautela nei pazienti che ricevono la talidomide. La farmacocinetica del noretindrone e etinilestradiolo è stata studiata in 10 donne che assumevano contraccettivi orali. I risultati di farmacocinetica erano invariati prima e dopo somministrazione di talidomide (200 mg/giorno).

 Stato delle sperimentazioni all’estero:
Un trial è in corso sull’efficacia della talidomide come farmaco anti-angiogenetico per i pazienti con malattie mieloproliferative, inclusi quelli con Mielofibrosi e i risultati preliminari di 7 pazienti sono stati recentemente presentati (Thomas DA, Aguayo A, Giles FJ, et al: Thalidomide anti-angiogenesis therapy (Rx) in Philadelphia (Ph)-negative myeloproliferative disorders (MPD) and myelofibrosis (MF). Blood 94 (Suppl.1):507a,1998). La talidomide era somministrata alla dose di 200 mg per os per una settimana e poi aumentata di 200 mg per settimana ad un massimo di 800 mg, se tollerato. In alcuni pazienti sono state osservate riduzione dell’apporto trasfusionale, miglioramento della citopenia o della leucocitosi e riduzione delle dosi dei farmaci citoriduttivi. Tuttavia, riduzione della dose e tossicità (astenia, stipsi e rash) si è verificata nella maggioranza dei pazienti.
Come recentemente indicato nelle review dell’American Journal of Medicine (Calabrese L, Fleisher AB. Thalidomide: current and potential clinical applications Am J Med 2000;108:487-495) e di Seminars in Hematology (Anderson KC. Thalidomide: therapeutic potential in hematologic malignancies. Semin Hematol 2000;37:1-4) le patologie in cui la talidomide ha dimostrato una potenziale efficacia sono molteplici: eritema nodoso, stomatite aftosa, sindrome di Bechet, lupus eritematoso cutaneo cronico, prurigo nodularie, ulcere aftose degli HIV-positivi, nella wasting syndrome dei pazienti AIDS, nella diarrea dei pazienti AIDS e nell’infezione primaria da HIV; nella graft-versus-host disease (Metha P et al. Thalidomide in children undergoing bone marrow transplantation: series at a single institution and review of the literature. Pediatrics 2000;103:e44) ; nell’artrite reumatoide, nel morbo di Chron; nel sarcoma di Kaposi, nei gliomi ad alto grado (Howard A, Fine HA, Figg WD, Jaeckle K et al. Phase II trial of the anti-angiogenetic agent thalidomide in patients with recurrent high-grade gliomas. J Clin Oncol 2000;18:708-715) e nel mieloma multiplo (Singhal S, Metha J, Desikan R et al. Antitumor activity of thalidomide in refractory multiple myeloma. N Engl J Med  1999;341:1565-71).
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Questa esperienza preliminare ha documentato il potenziale anti-proliferativo del farmaco nelle malattie neoplastiche. Tuttavia, nella maggioranza dei trial, il farmaco è stato dato alle massime dosi tollerate con una variabilità estrema di dosaggio ricevuto tra i pazienti dello stesso studio. Può quindi essere pensato che solo le alte dosi si siano associate a effetti avversi. Inoltre, nel lupus cutaneo cronico nella stomatite aftosa ricorrente, in alcuni tumori solidi e nel mieloma multiplo la terapia ad alte dosi ha dimostrato effetti simili alle basse dosi (100 mg/die) (Knop J, Bonsman G, Happle R et al. Thalidomide in the treatment of sixty cases of chronic discoid lupus erythematosus. Br J Dermatol 1983;108:461-466; Atra E, Sato EI. Treatment of the cutaneous lesions of systemic lupus erythematosus with thalidomide. Clin Exp Rheumatol 19993; 11: 487-493;Revuz J, Guillaume JC, Janier M. et al. Crossover study of thalidomide vs. plcebo in severe recurrent aphtous stomatitis. Arch Dermatol 1990;126:923-927. Kyriakis KP, Kontochristopulos GJ, Panteleos DN. Experience with low-dose thalidomide therapy in chronic discoid lupus eythematosus. Int J Dermatol 2000;39:218-222. Eisen T, Boshoff C, Mak I et al. Continuous low-dose thalidomide: a phase II study in advanced melanoma, renal cell, ovarian and breast cancer. Br J Cancer 2000;82:812-7; Larkin M. Low-dose thalidomide seems to be effective in multiple myeloma. The Lancet 1999;354:925), anche se non c’è una chiara evidenza di dipendenza dalla dose nei pazienti HIV-positivi trattai con 0-200-400mg.
Sono in corso (supportati dal National Cancer Institute negli USA) studi (fase III) nel campo dei tumori polmonari non-a-piccole-cellule (carboplatino + paclitaxel + radioterapia +/- talidomide in paz. in stadio III: protocol ID NCI: E-3598)

Risultato dei dati pre-clinici:
Studi a lungo termine di carcinogenesi non sono stati condotti. La talidomide non ha evidenza di effetti mutagenetici quando testata su sistemi batterici e mammiferi. Studi su animali per caratterizzare gli effetti della talidomide sulla fertilità non sono stati condotti.

Farmacocinetica umana
(Teo SK, Colburn WA, Thomas SD. Single-dose oral pharmacokinetics of three formulations of thalidomide in healthy male volunteers. J Clin Pharmacol 1999;39:1162-8)
Assorbimento: la biodisponibilità assoluta delle capsule di talidomide non è stata ancora caratterizzata nei soggetti umani per la sua scarsa solubilità in acqua. Negli studi di volontari sani e pazienti con malattia di Hansen, il tempo medio per raggiungere la concentrazione plasmatica di picco (Tmax) variava da 2.9 ore a 5.7 ore, indicando che la talidomide è assorbita lentamente dal tratto gastro-enterico. Mentre il grado di assorbimento (misurato come area sotto la curva AUC) è proporzionale alla dose nei soggetti sani, il picco di concentrazione osservato (Cmax) aumenta in modo meno proporzionale. Questa mancanza di proporzionalità tra Cmax e la dose va di pari pazzo con l’aumento del Tmax e suggerisce che la scarsa solubilità della talidomide in mezzi acquosi possa intralciare il tasso di assorbimento. La somministrazione di talidomide assieme ad un pasto ricco di carne causa cambiamenti minori dell’AUC (<10%) e del Cmax, ma causa un aumento del Tmax di circa 6 ore.
Distribuzione: NON è noto se la talidomide è presente nello sperma. Il grado di legame con le proteine plasmatiche NON è noto.
Metabolismo: al momento l’esatto iter metabolico e il destino della talidomide non è noto negli umani. La talidomide di per sé non sembra essere metabilizzata nel fegato in grande quantità, ma appare andare incontro a idrolisi non-enzimatica che la degrada a metaboliti multipli. In uno studio con dosi ripetute e in cui la talidomide veniva somministrata alla dose di 200 mg a 10 volontarie sane per 18 giorni, la talidomide ha evidenziato un profilo farmacocinetico simile il primo e l’ultimo giorno di somministrazione. Questo suggerisce che essa non induce né inibisce il suo stesso metabolismo.
Eliminazione: l’emivita media va dalla 5 alle 7 ore dopo una singola dose e non è alterato con dosaggi multipli. Il metabolismo preciso e la via di eliminazione della talidomide negli umani non è noto. Di per sé la talidomide ha una clearance renale di 1.15 mL/min con meno del 0.7% della dose escreto con le urine come farmaco intatto. Dopo una singola dose, i livelli urinari di talidomide non sono rilevabili dopo 48 ore dopo la somministrazione. Benchè si pensi che la talidomide venga idrolizzata in molti metaboliti, solo una piccola percentuale (0.02% della dose somministrata) di 4-OH-talidomide è stata identificata nelle urine dei soggetti dopo 12 e 24 ore dopo la somministrazione.

Benefici e rischi noti e potenziali sui soggetti umani:
I dati dimostrano l’efficacia della talidomide nel trattamento dell’eritema nodoso: i pazienti dimostrarono una risposta dermatologica dopo 7 giorni di terapia (100mgx4/die) e il tasso di recidiva fu diminuito in trattamento stabile con talidomide rispetto ai controlli. Il controllo completo della malattia è stato raggiunto e mantenuto dopo 5 anni nell’80% dei 1,368 pazienti arruolati nello studio del US Public Health Service (IND 11,359).

La talidomide è stata usata anche in pazienti di oltre 90 anni nei clinical trial e gli eventi avversi non sono risultati correlati all’età ed è stato completato uno studio su una popolazione di pazienti anziani (55-80 anni) affetti da cancro della prostata (Figg WD, Raje S, Bauer KS et al. Pharmacokinetics of thalidomide in an elderly prostate cancer population. J Pharm Sci 1999;88:121-5.). Non sono stati fatti studi di farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica o renale.

La tossicità più seria associata alla talidomide è la sua documentata TERATOGENICITA’. Il rischio di difetti fetali severi, principalmente la focomelia, è estremamente alto durante l’organogenesi. Il periodo critico è stimato essere da 35 a 50 giorni dall’ultima mestruazione.
La talidomide, inoltre, è associata a sonnolenza, neuropatia periferica, ipotensione ortostatica e vertigine soggettiva, neutropenia e aumento della viremia di HIV.
Sono state anche riportate ipersensitività alla talidomide e bradicardia dei pazienti trattati con talidomide.
Sonnolenza, vertigine e rash sono gli effetti avversi più comunemente osservati durante l’uso della talidomide. La talidomide è stata confrontata con controlli nei pazienti con eritema nodoso e negli HIV positivi. Inoltre, la talidomide è stata somministrata sperimentalmente per oltre 20 anni in numerose indicazioni (es: vasculiti refrattarie alla terapie convenzionali o trattate con alte dosi di steroidi). Molti studi hanno riportato un tasso di drop-out nullo, tuttavia anche tassi del 23% sono stati talora segnalati (Shan RV et al. Thalidomide in treatment of solid tumors. University of Arkansas).
Il profilo di alcune categorie di eventi avversi (quelli potenzialmente associati alla somministrazione del farmaco) derivato dall’uso in pazienti HIV è illustrato qui di seguito (riassunto di 3 trial sponsorizzati dalla Celgene Corporation):