Si devono distinguere le terapie di supporto (ad esempio le trasfusioni) dalle terapie vere e proprie. Le terapie propriamente dette si distinguono in citoriduttive e organo-riduttive, cioè volte a limitare la proliferazione del midollo e delle cellule midollari all'interno della milza e del fegato, e terapie delle citopenie.

Terapie delle citopenie
Per migliorare il grado di anemia dei pazienti con mielofibrosi e quindi il grado di trasfusioni sono a disposizione alcuni farmaci come gli ormoni androgeni, il cortisone e il dididroclecalciferolo, ma anche immunosoppressori come la ciclosporina e fattori di crescita come l'eritropoietina. Circa il 50% dei pazienti ottiene una risposta in termini di miglioramento del grado di anemia con i farmaci suddetti.
Il cortisone è indicato quando i globuli rossi sono bassi perché c'è un'aumentata distruzione dovuta agli auto anticorpi. Così pure in parte agisce la ciclosporina, bloccando il sistema immunitario.
L'eritropoietina, invece, stimola il midollo osseo a produrre più globuli rossi, come fanno anche gli ormoni androgeni e i precursori delle vitamina D3.
La rimozione della milza spesso migliora anche il grado di anemia e di piastrinopenia, perché viene ridotta la distruzione di queste cellule.

Terapia cito-riduttiva
Per ridurre le dimensioni della milza o i valori pericolosamente elevati di globuli bianchi o piastrine sono utili farmaci citotossici o chemioterapici come l'idrossiurea e il busulfano. Questi farmaci vengono somministrati per bocca e hanno pochi effetti collaterali ma vanno dosati con accortezza perché possono avere un'azione eccessiva.

Terapie tossiche o inefficaci
Tra le terapie che non si sono dimostrate utili c'è l'interferone.

Splenectomia
La splenectomia è una terapia organo-riduttiva, ovvero l'intervento di rimozione della milza che viene effettuato quando si verifica:
- Dolore intrattabile alla milza per infarto splenico o dimensioni eccessive
- Anemia da sequestro nella milza dei globuli rossi o da diluizione con il sangue splenico
- Piastrinopenia da ipersplenismo
- Ipertensione portale
La mortalità perioperatoria in Italia si aggira intorno al 8-9%. Dopo l'intervento si verificano frequentemente nel 30% dei casi eventi quali la trombosi della vena porta, infezioni, emorragie. A distanza di alcuni mesi dall'intervento possono insorgere infezioni, ma se le vaccinazioni consigliate vengono fatte prima dell'intervento il rischio di infezioni è solo di poco aumentato. La citopenia migliora di circa il 50% nei mesi successivi all'intervento ma con il tempo i pazienti cui è stata rimossa una milza hanno un aumentato rischio di trasformazione leucemica. Dopo la rimozione della milza, inoltre il fegato aumenta ulteriormente le sue dimensioni. L'aumento di volume del fegato e del numero delle piastrine può essere controllato usando la 2-clorodeossiadenosina o l'anagrelide.

Radioterapia
Organoriduttiva è anche la radioterapia sulla milza, che ne causa una riduzione di volume, ma può essere rischiosa perché durante la terapia diminuisce il numero delle cellule circolanti anche in modo marcato. Pertanto viene riservata a quei pazienti che non possono andare incontro a splenectomia.
La radioterapia viene adottata anche per ridurre aree di metaplasia extra midollare extra-spleniche come le regioni paravertebrali o il polmone.

Talidomide
La talidomide è un farmaco inizialmente utilizzato come sonnifero ma embriotossico e associato ai casi di focomelia in Germania. Negli ultimi anni è stata scoperta una sua azione sulla formazione dei vasi sanguigni nei tessuti coinvolti da infiammazioni croniche come la lebbra oppure da neoplasie. La talidomide, inoltre, ha un'azione di depressione del sistema immunitario e per questo viene utilizzata con successo nella rigetto cronico al trapianto di midollo osseo. Recenti studi condotti nella mielofibrosi su circa 20 pazienti in Italia e 10 negli Stati Uniti hanno evidenziato la sua possibile efficacia sulla piastrinopenia e sulla splenomegalia, talora anche sull'anemia. Tuttavia, la talidomide potrebbe anche favorire la trasformazione blastica e può essere neurotossica. Sono in corso due sperimentazioni cliniche con talidomide per pazienti con mielofibrosi in Italia e negli USA, la prima organizzata dal Centro Coordinatore RIMM.

Trapianti
Il trapianto allogenico di cellule staminali è talora utilizzato nei pazienti giovani con donatore compatibile. Le risposte alla terapia sono state buone ma permane un alto rischio di mortalità connessa con il trapianto stesso. Il trapianto attecchisce nel 90% dei pazienti e la remissione ematologica completa viene raggiunta nel 70% dei pazienti (normalizzazione dell'emocromo) con scomparsa della fibrosi nel 40%, ma i pazienti finora selezionati avevano una buona prognosi indipendentemente dal trapianto.
Il trapianto autologo di cellule staminali ha lo scopo di supportare una chemioterapia in grado di ridurre la massa tumorale ovvero le figlie della cellula staminale mutata. Finora 12 pazienti negli US sono stati sottoposti alla procedura con buoni risultati, ma studi sono ancora in corso per definire quali pazienti possono beneficiarne.

Medicina alternativa
Sicuramente l'effetto di benessere e sicurezza che si prova utilizzando erbe e esercizi spirituali ha un impatto benefico sullo stato fisico e mentale delle persone, detto effetto placebo. Tuttavia nessun miracolo e nemmeno un minimo miglioramento della malattia può essere atteso da cure di tipo alternativo.