La mielofibrosi con metaplasia mieloide (MMM) è una malattia mieloproliferativa caratterizzata da 2 elementi principali che sono: la mielo-fibrosi e la metaplasia-mieloide.
La MIELO-FIBROSI è la fibrosi del midollo osseo emopoietico ovvero l'aumento del reticolo di sostegno dello stesso.
La METAPLASIA-MIELOIDE è la colonizzazione di milza, fegato, reni, linfonodi e altri organi da parte di cellule immature provenienti dal midollo osseo emopoietico.

In pratica la MMM è' una neoplasia del midollo osseo caratterizzata da una fase iniziale di aumentata proliferazione delle cellule midollari all'interno del midollo (dolori ossei) e in organi esterni colonizzati (aumento di dimensioni della milza). La milza ingrandita però può distruggere molte delle cellule mature prodotte dal midollo osseo e la fibrosi si accompagna ad una riduzione generalizzata della produzione midollare con emorragie, anemia e conseguente necessità di trasfusioni.

La mielofibrosi è un tumore?
La mielofibrosi è una malattia cronica del midollo osseo di tipo tumorale ma non è una leucemia.

Perché insorge la mielofibrosi?
Tutte le cellule del sangue nascono da un cellula madre indifferenziata del midollo osseo detta cellula staminale dopodichè si "differenziano" cioè si specializzano fino a diventare le cellule definitive: piastrine, globuli rossi, globuli bianchi. La mielofibrosi inizia quando la cellula staminale riceve un danno al suo DNA. Il danno al DNA può essere procurato da agenti nocivi presenti nei luoghi di lavoro e nell'ambiente, può essere prodotto da virus e può anche essere il risultato di processi di invecchiamento. La cellula staminale danneggiata talora non riesce a riparare il danno: questo danno viene pertanto detto mutazione e la cellula danneggiata viene detta mutata. Tuttavia questo danno conferisce alla cellula un vantaggio in quanto le permette di crescere più velocemente. La cellula staminale produce quindi cellule del sangue in tale abbondanza che queste spiazzano le cellule figlie di altre cellule staminali nel midollo emopoietico. Il risultato è che circolano nel sangue un numero troppo alto o troppo basso di piastrine, globuli rossi e globuli bianchi. Inoltre circolano nel sangue e colonizzano organi come la milza delle cellule immature, precursori dei globuli rossi e dei globuli bianchi. I progenitori delle piastrine, detti megacariociti, prodotti anch'essi in sovrannumero rilasciano delle sostanze dette citochine che stimolano i fibrociti midollari a rilasciare collageno in maggiore quantità, come avviene nella formazione di una cicatrice, da cui la fibrosi midollare. La milza, che normalmente è deputata alla distruzione delle cellule del sangue alterate e invecchiate, essendo ingrndita distrugge una grande quantità delle cellule mature che cricolano dano origine ad un fenomeno detto ipersplenismo.
Fondamentale per la sopravvivenza della cellula staminale malata e delle sue cellule figlie è un'adeguato nutrimento fornito dai vasi sanguigni. La cellula staminale pertanto induce un'aumento della produzione di vasi sanguigni nel midollo osseo, fenomeno detto della "neoangiogenesi".

La mielofibrosi è familiare?
E' stata descritta una forma familiare di MMM dei bambini e una forma di trasmissione familiare di MMM e di trombocitemia essenziale (ASH Meeting 2000). Due famiglie affette in età adulta sono state identificate dal Registro Italiano Mielofibrosi. Non è possibile tuttavia definire un marker di predisposizione alla mielofibrosi pertanto non è indicato lo screening dei familiari dei pazienti affetti.

Quanto è frequente la mielofibrosi?
In Italia sono stati segnalati nel 2000 circa 300 nuovi casi. La malattia è però molto più frequente nei maschi e l'età a cui insorge è solitamente 55-70 anni: solo il 20% dei casi insorgono in individui con un'età inferiore ai 55 anni e sono rari i casi di bambini La probabilità che in un anno un maschio di 65 anni si ammali di mielofibrosi è pertanto:

Chi viene colpito dalla mielofibrosi?
Pazienti con altre malattie mieloproliferative (quali specialmente la poliglobulia) hanno il rischio maggiore di evolvere in MMM.
Gli individui maschi anziani specialmente se esposti a tossici (benzene, radiazioni) hanno un rischio più elevato di incorrere nella malattia.

Com'è correlata la mielofibrosi alle altre malattie mieloproliferative?
Come è illustrato nella figura qui sotto, la mielofibrosi appartiene ad una famiglia di 4 patologie tutte originate da un'alterazione del DNA della cellula staminale totipotente del midollo osseo. Diversa è l'origine delle leucemie, che invece discendono da un danno a carico della cellula staminale già più differenziata.
Diversi tipi di danno possono produrre diversi tipi di malattie mieloproliferative: il danno specifico della leucemia mieloide cronica si produce un cromosoma aberrante detto cromosoma Philadelphia, che la distingue dalle altre malattie mieloproliferative.
I sintomi e le manifestazioni delle tre patologie possono essere simili a quelle delle fasi iniziali della mielofibrosi: nella trombocitemia essenziale viene prodotto un numero eccessivo di piastrine che causano trombosi e infarti: nella polictemia vera vengono prodotti globuli rossi in eccesso causando prurito e trombosi, nella leucemia mieloide cronica vengono prodotti globuli bianchi in eccesso. La relazione tra le 4 patologie viene dimostrata dalla possibilità di trasformarsi l'una nell'altra: il 25-50% dei pazienti con policitemia vera evolve in mielofibrosi, mentre solo il 2-3% dei pazienti con trombocitemia essenziale si trasforma. Le tre malattie hanno però una prognosi migliore della mielofibrosi e meno frequentemente evolvono in forme leucemiche acute.

Come viene scoperta la mielofibrosi?
Nel 15% dei casi la diagnosi è occasionale, cioè viene scoperta un'alterazione dell'esame emocromocitometrico eseguito prima di un'operazione o per la rilevazione di una milza ingrandita ad un'ecografia dell'addome. Nel 20% dei casi la malattia viene scoperta perché il paziente viene ricoverato per una complicanza acuta della malattia come un'emorragia, una trombosi, un'insufficienza renale acuta, una polmonite o un dolore acuto all'addome. Nel 15% i pazienti hanno già una malattia mieloproliferativa come la trombocitemia essenziale o la policitemia vera e i medici osservano un cambiamento della malattia. Nel restante 40% dei casi i pazienti si rivolgono ai medici perché molto stanchi o per un dolore sottocostale sinistro o difficoltà di digestione o per febbre.

Come viene diagnosticata la mielofibrosi?
La diagnosi si avvale in prima istanza della storia clinica (policitemia vera o trombocitemia essenziale, perdita di peso, sudorazioni notturne, emorragie, grave stanchezza).
In seconda istanza si avvale dell'esame clinico che permette di notare la splenomegalia (milza aumentata di volume per cui può essere avvertita al di sotto dell'arco costale di sinistra) e il pallore (alle congiuntive, alle unghie).
Esame obiettivo dell'addome
La milza e il fegato sono ingranditi nella quasi totalità dei pazienti con mielofibrosi. La milza è un organo che si trova al di sotto del costato sinistro e quando si ingrandisce può essere prcepita alla palpazione della regione sottoscostale. Il fegato è un organo molto più ampio della milza palpabile anche in condizioni di normalità al di sotto dell'arco costale destro.
Esame ecocromocitometrico
Ausilio comune sono gli esami di laboratorio come l'esame emocromocitometrico che conta le cellule circolanti nel sangue venoso. L'esame emocromocitometrico può essere nella norma ma solitamente mostra un abbassamento dell'emoglobina (anemia) o valori troppo alti/bassi di piastrine e globuli bianchi.
Esame microscopico del sangue periferico
Fondamentale è l'esame al microscopio del sangue dei pazienti strisciato su un vetrino. L'esame mostra la morfologia ovvero la forma delle cellule del sangue. I globuli rossi sono tipicamente deformati a lacrima e vengono detti "dacriociti". Frequentemente nel sangue circolano cellule immature: micromegacariociti (piastrine immature), mielociti e metamielociti (globuli bianchi immaturi), eritroblasti (globuli rossi immaturi).
Esame istologico del midollo osseo
L'esame del midollo osseo emopoietico viene condotto nell'adulto tramite un'agobiopsia della cresta iliaca (osso del bacino presso il gluteo) o dello sterno. L'ago estrae una "carota" di 2 cm di lunghezza e pochi millimetri di diametro, che poi viene sezionata e colorata per essere analizzata al microscopio. Particolari colorazioni (Gomori) permettono di evidenziare le fibre reticoliniche, necessariamente aumentate diffusamente nei pazienti con mielofibrosi.
Esame citogenetico
I globuli bianchi del sangue periferico stimolati con opportune sostanze possono dividersi e evidenziare così le eventuali anomalie dei cromosomi. Le più comuni sono duplicazioni del cromosoma 9 e 21, le delezioni di parti dei cromosomi 20 e 13.
Conta delle CD34 nel sangue periferico
Recentemente (Barosi et al. 2001) è stato descritto che il numero delle cellule CD34+ che circolano nel sangue periferico è tipicamente aumentato nei pazienti con mielofibrosi. Queste cellule sono globuli bianchi immaturi che fuoriescono precocemente dal midollo osseo e forse colonizzano nuovi organi (milza ect..).

E' necessaria la biopsia ossea?
La biopsia ossea è necessaria alla diagnosi perché permette di verificare direttamente la situazione del midollo emopoietico.
La procedura è veloce (5 minuti) ma può essere dolorosa in quanto gli anestetici locali riescono con difficoltà ad agire sul periostio, che riveste l'osso del bacino. Può essere utile assumere un'ora prima un tranquillante blando. In Italia raramente si utilizzano farmaci endovena per controllare il dolore della biopsia ma il paziente può richiedere un'analgesia più efficace di quella con il solo anestetico locale.

Da quali malattie deve essere differenziata?
La milza può essere aumentata in molte altre patologie specialmente ematologiche (come la leucemia a cellule capellute e la leucemia mieloide cronica) ma anche in corso di gravi malattie del fegato (cirrosi epatica).
La concomitante presenza di milza ingrandita e fibrosi midollare tuttavia è un reperto comune a poche altre malattie ematologiche e oncologiche possono presentarsi con un quadro simile alla mielofibrosi:
Í La fase spenta della policitemia vera: caratterizzata da imponente splenomegalia con scarsa fibrosi midollare e senza anemia
Í Sindromi mielodisplastiche con fibrosi
Í Metastasi midollari da neoplasia solida: queste si caratterizzano per una fibrosi secondaria ovvero indotta nel midollo da cellule estranee al midollo emopoietico stesso; nel sangue periferico possono essere presenti cellule del sangue immature; può esserci un aumento di volume della milza per localizzazione del tumore (es: tumore allo stomaco) o per una patologia epatica concomitante (es: metastasi epatiche).
Í Trombocitemia essenziale: si distingue il quadro midollare perché i precursori dei globuli rossi sono abbondanti, la cellularità non è aumentata e sono assenti i nidi (detti cluster) di megacariociti anomali (atipici).
Í Malattia mieloproliferativa transizionale

Quali sono i sintomi dei pazienti con mielofibrosi?
Globalmente un terzo dei pazienti alla diagnosi non ha sintomi, mentre il 40-70% lamenta sintomi cosiddetti costituzionali: febbre, dimagramento, dolori ossei, astenia (profonda stanchezza che non deriva da sforzi eccessivi), prurito o sudorazione notturna. Il 5% ha febbre. Solo il 10% ha già una milza di dimensioni molto ampie alla diagnosi e lamenta soprattutto difficoltà alla digestione e dolori addominali.
Talora alla diagnosi è presente un'infezione polmonare.

Come è l'esame emocromocitometrico alla diagnosi?
Oltre la metà dei pazienti è anemico già alla diagnosi ma solo il 25% ha un'anemia severa. Viceversa un 15% dei pazienti può presentarsi con un aumentato numero di globuli rossi (poliglobulia). Anche il numero delle piastrine alla diagnosi può essere sia alto (28% dei casi) che basso (37% dei casi). I globuli bianchi, invece sono aumentati nella metà dei casi.

Come sono gli altri esami del sangue nella mielofibrosi?
Tipicamente l'enzima LDH è molto alto nei pazienti con malattie del sangue, ma specialmente nei pazienti con mielofibrosi. L'enzima esce dalle cellule del sangue prodotte e distrutte in eccesso. Questa eccessiva distruzione cellulare causa anche un aumento dell'acido urico.
La metaplasia epatica causa anche un aumento di un enzima epatico chiamato Fosfatasi Alcalina.
I reticolociti (globuli rossi immaturi) sono aumentati.
Frequentemente si trova una positività del test di Coombs, che misura la presenza di auto-anticorpi ovvero anticorpi reattivi contro i globuli rossi del paziente stesso.

I criteri per la diagnosi di mielofibrosi
Non esiste un unico esame che permette di fare la diagnosi di MMM perché anche altre malattie mieloproliferative, mielodisplastiche e neoplastiche possono avere alcuni reperti simili alla MMM. Un insieme di criteri invece può rendere la diagnosi sensibile e specifica.
Un gruppo di esperti ematologi e patologi italiani ha definito i criteri diagnostici per la MMM che sono: 2 criteri maggiori ovvero necessari e 6 criteri minori di cui devono esserne presenti 3 o 4.
- criteri maggiori sono:
- Fibrosi del midollo osseo
- Assenza del cromosoma Philadelphia
I criteri minori sono:
- Aumentate dimensioni della milza
(milza palpabile o diametro all'ecografia >11cm)
- Mielociti o metamielociti nel sangue venoso (globuli bianchi immaturi)
- Eritroblasti nel sangue venoso periferico (globuli rossi immaturi)
- Eritrociti a lacrima o dacriociti
- Nidi di megacariociti (precursori delle piastrine) atipici nel midollo osseo
- Metaplasia mieloide in organi diversi dalla milza e dal fegato e documentata con biopsia
I pazienti che hanno aumentate dimensioni della milza hanno bisogno di soli altri 2 criteri minori. Nel caso in cui la milza sia invece di dimensioni normali, sono necessari in tutto 4 criteri minori.

Come evolve la mielofibrosi?
La mielofibrosi evolve molto lentamente verso due esiti: la leucemia e l'aplasia midollare. Nel primo caso un danno aggiuntivo al DNA della cellula staminale causa un incontrollata e velocissima produzione di cellule leucemiche che impediscono ai globuli rossi e alle piastrine e ai globuli bianchi normali di essere prodotti. Nel secondo caso, al contrario, il midollo osseo si esaurisce riducendo sempre più la produzione di globuli rossi e piastrine e globuli bianchi. In entrambi i casi ci sono rischi di emorragie e infezioni gravi.
Le complicanze che i pazienti incontrano durante la malattia sono: le infezioni, le emorragie e le trombosi. Le infezioni sono più frequenti perché c'è una disfunzione del sistema immunitario oppure un ridotto numero di globuli bianchi che rende gli individui più vulnerabili. Le trombosi delle vene degli arti inferiori o della vena porta sono frequenti nei casi in cui i valori delle piastrine sono alti, come dopo l'asportazione chirurgica della milza.
Le emorragie possono essere cutanee e in tal caso compaiono come piccole immagini rossastre o brunastre dette petecchie. Le emorragie, tuttavia, possono anche essere dallo stomaco o dall'intestino dal momento che le ampie dimensioni del fegato condizionano la cosiddetta ipertensione portale. L'ipertensione portale è un'aumentata pressione nella vena porta, che irrora il fegato provenendo dall'intestino, dalla milza e dallo stomaco. Se la pressione in questa vena aumenta possono rompersi dei piccoli vasi nella parete dei visceri suddetti e originare un'emorragia. L'ipertensione portale colpisce il 7% dei pazienti con mielofibrosi ed è dovuta ad un aumento del flusso di sangue proveniente dalla milza oppure ad un'ostruzione trombotica della vena porta. L'ipertensione portale può causare anche ascite, ovvero deposito di liquido nel peritoneo che avvolge l'addome.
Un altro evento che incorre in modo solitamente non drammatico ma sintomatico è l'infarto splenico ovvero un'ischemia della milza ingrandita. Il paziente lamenta un dolore acuto e molto forte, di tipo trafittivo nella sede della milza ingrandita e all'ecografia si può notare un'area ipoecogena con edema dovuta alla necrosi di una parte della milza. Il paziente può anche accusare febbre e nausea. In casi rari si può giungere alla rottura della capsula della milza, ma solitamente l'episodio si risolve spontaneamente nel giro di alcuni giorni. Laddove il dolore sia refrattario alla terapia analgesica si possono rendere necessari l'irradiazione splenica o la splenectomia.
Infine, l'aumentata distruzione dei globuli rossi provoca spesso la formazione di calcoli alla cistifellea, pertanto i pazienti possono soffrire di coliche biliari.
Altri eventi correlati ad un'aumentata distruzione delle cellule del sangue con aumento dell'acido urico sono le coliche renali e l'insufficienza renale acuta come anche le artropatie (dolori articolari e artriti vere e proprie).
La metaplasia extramidollare può colpire anche organi come i linfonodi, che pertanto si ingrandiscono e possono essere palpati al collo o sotto le ascelle. Ma può essere colonizzato anche il polmone, causando delle finte polmoniti, oppure i tessuti intorno al midollo spinale, causando neuropatie.
Raramente i pazienti lamentano dolori articolari e muscolo-scheletrici refrattari alla terapia con antiinfiammatori: il quadro radiologico può essere quello di osteosclerosi, osteopatia ipertrofica e periostite. Veine richiesta in questi casi una pesante terapia analgesica e solo un minoranza di pazienti risponde ai difosfonati, normalmente utilizzati per l'osteoporosi e il mieloma multiplo.
Il prurito è un sintomo che può insorgere durante il decorso della malattia ed essere molto fastidioso, soprattutto portando ad una labilità emotiva estrema. Spesso è refrattario agli antiistaminici e ai cortisonici e va trattato con chemioterapici a basse dosi.

Con quale frequenza si devono fare visite o esami?
Inizialmente sono necessari controlli mensili dell'emocromo e delle dimensioni della milza per definire l'andamento della malattia e la risposta alla terapia, ma la frequenza e il tipo del monitoraggio della malattia sono variabili. Se i valori dei globuli bianchi o delle piastrine sono particolarmente alti oppure quelli dell'emoglobina e delle piastrine particolarmente bassi è necessario un controllo ravvicinato per mettere in atto per tempo le procedure di supporto (trasfusioni, cortisone, oppure citostatici). Quando la malattia è stabile e ben controllata i controlli possono distanziarsi di qualche mese.

Qual è la prognosi di un paziente con mielofibrosi?
E' stato calcolato che la mielofibrosi risuce la vita attesa degli individui affetti del 31%. La vita attesa dei pazienti con mielofibrosi è pertanto in media di 3-6 anni, ma varia da 1 a 8 a seconda del quadro clinico. I pazienti senza citopenia (esame emocromocitomentrico normale) senza anomalie cromosomiche e senza cellule leucemiche (blasti) nel sangue periferico possono vivere fino a 14 anni dalla diagnosi.
La malattia può infatti trovarsi in diversi stadi di severità secondo Dupriez:
alta severità (piastrine <50 e emoglobina <10)
severità intermedia (piastrine <50 oppure emoglobina <10)
bassa severità (piastrine >50 e emoglobina >10)
I pazienti con alta severità hanno una prognosi di 2 anni mentre quelli con severità intermedia di anni e quelli con bassa severità di 15 anni.
Altri elementi che permettono di definire la prognosi sono il grado di neoangiogenesi midollare e la presenza di aberrazioni cromosomiche (il danno ai cromosomi della cellula staminale).